В предишните части на тази
поредица (част I, част II и част III) коментирахме следните 5 общи представи:
# 1 - Какво представлява холестеролът?
# 2 - Каква е връзката между холестерола, който ядем, и холестерола в
тялото ни?
# 3 - Лош ли е холестеролът?
# 4 - Как холестеролът се придвижва из нашето тяло?
# 5 - Как се измерва холестеролът?
В този
пост ще продължим да разясняваме въпроса с помощта на следващата обща
представа:
# 6 - Как холестеролът всъщност предизвиква
проблеми?
Или с
други думи казано, как някой се оказва с коронарна артерия, която изглежда като
този на горната снимка?
Бързо
припомняне на основните положения от предишните постове (за тези, които имат
нужда от такова):
1.
Холестеролът
е поредната “модерна” органична молекула в тялото ни, но с интересна особеност: ние го
ядем, ние го произвеждаме, ние го складираме и ние го изхвърляме - всичко
това в различни количества.
2.
Запасът
от холестерол в тялото ни е от съществено значение за поддържане на живота. Без холестерол няма живот.
3.
Холестеролът
съществува в 2 форми:
неестерифициран (НХ) и естерифициран (ХЕ). В зависимост от това в каква форма
е, ние можем да го абсорбирате или не,
да го съхраняваме или не (наред с други неща).
4.
По-голямата
част от поглъщания чрез храната холестерол е във формата на ХЕ. Той не се абсорбира, а се отделя чрез
червата ни (т.е. напуска тялото ни в изпражненията). Причината за това е, че
този холестерол не само трябва да бъде деестерифициран, но се конкурира за
усвояване със значително по-големи количества от НХ, доставян чрез жлъчния
канал.
5.
Реабсорбцията
на холестерола, който синтезираме в
нашия организъм (т.е. ендогенно произведения холестерол), е доминиращият източник на холестерол в
тялото ни. Това означава, че по-голяма
част от холестерола в нашето тяло е произведена от самото него.
6.
Процесът
на регулиране на холестерола е много сложен и многостранен,
с няколко нива на контрол. Едва засегнах подвъпроса за абсорбцията, но
синтезирането е също сложно и подлежи на строга регулация. Ще откриете, че
синтезът и абсорбцията са силно свързани помежду си.
7.
Поглъщането на холестерол с храната има
много малко влияние върху нивата на холестерол в нашия организъм. Това е факт, а не мое мнение. Всеки, който
ви казва нещо различно, в най-добрия случай е невежа по тази тема. В най-лошия
случай действа преднамерено като шарлатанин. Преди години от канадските Насоки
за здравословно хранене беше премахнато ограничението за прием на холестерол с
храната. Останалата част от света, особено САЩ, има да наваксва в тази насока.
За да се запознаете с важен източник по темата, моля, вижте тук.
8.
Холестеролът
и триглицеридите не се разтварят в
плазма (т.е. те не се разтварят във вода), поради което се определят като хидрофобни.
9.
За
да бъдат пренесени из нашето тяло, да речем, от черния дроб към коронарната
артерия, те трябва да бъдат пренесени от
специален обвит с протеин транспортен съд, наречен липопротеин.
10.
Когато тези "кораби", наречени
липопротеини, напуснат черния дроб, те претърпяват процес на съзряване, при
който се освобождават от голяма част от
своя триглицериден товар под формата на свободна мастна киселина и така
стават по-малки и по-богати на
холестерол.
11.
Специални протеини, наречени апопротеини,
играят важна роля в придвижването на липопротеините из тялото и улесняват взаимодействието
им с други клетки. Най-важните от тях са тези от класа ApoB, намиращи се на VLDL, IDL и LDL частиците, и тези от класа apoA-I, повечето от които са
разположени на HDL частиците.
12.
Холестеролният транспорт в плазмата се осъществява и в двете посоки - от
черния дроб и тънките черва към периферията и обратно към черния дроб и тънките
черва.
13.
Основната
функция на ApoB съдържащите частици е да пренасят
енергия (триглицериди) до мускулите и фосфолипиди до всички клетки. Техният
холестерол се пренася обратно към черния дроб. ApoA-I съдържащите частици
пренасят холестерол до стероидогенните
тъкани, към адипоцитите (орган за съхранение на холестеролен естер) и в крайна
сметка обратно в черния дроб, червата или в стероидогенна тъкан.
14.
Всички липопротеини са част от транспортната
система на липиди на човека и работят в хармонично единство за ефективното придвижване
на липидите. Както вероятно сте започнали да схващате, моделът на трансфер е
изключително сложен, а липопротеините постоянно обменят своето ядро и липидите
на повърхността си.
15.
Измерването на холестерола обаче претърпява
драматична еволюция през последните 70 години, като в основната на прогреса са
технологичните нововъведения.
16.
В момента повечето хора в САЩ (и по света) се
подлагат на стандартното липидно изследване, което измерва директно само TC, TG
и HDL-C. LDL-C се измерва, а най-често се изчислява.
17.
Все пак съществуват по-разширени тестове за
измерване на холестерола, чрез които директно се измерва LDL-C (въпреки че
никой от тях не е стандартизиран), заедно с холестеролното съдържанието на
други липопротеини (например VLDL, IDL) или на липопротеинови подчастици.
18.
Най-често
използваният и официално препоръчваният тест, който може да измери броя на LDL частиците,
е ЯМР на аполипопротеин В или на LDL-P, който е част от ЯМР липидния
профил (LipoProfile). ЯМР може да измерва размера на LDL и на други
липопротеинови частици, което е ценно за прогнозиране на инсулиновата
резистентност при нелекувани с лекарства пациенти (т.е. такива, които не са на
понижаващи холестерола лекарства), преди да се отчитат промени в нивата на
глюкозата или на инсулина.
Обща представа #6 - Как холестеролът в действителност предизвиква
проблеми?
Ако запомните само един факт
от предните три поста по темата, нека това бъде следното: ако ви бъде позволено
да знаете само една стойност, за да разберете риска от сърдечно-съдови
заболявания за вас, това трябва да бъде броят
на apoB частиците (90-95% от които са LDL) във вашата плазма. На практика
има 2 начина да се направи това:
1. директно измерване (т.е.
не изчисляване) на концентрацията на apoB-та в плазмата (няколко технологии и
фирми предлагат такъв тест). Спомнете си, че има по една ApoB молекула на
частица;
2. директно измерване на броя
на LDL частиците във вашата плазма с помощта на ЯМР технология.
Ако този брой е висок, вие сте изложени на риск от атеросклероза. Всичко останало е второстепенно.
Релевантно ли е наличието на
много HDL частици? Вероятно, особено ако те са функционални при извършването на
обратния холестеролен транспорт, но не е ясно дали то е от значение, когато LDL
частиците са малко на брой. В действителност има много лекарства, за които се
знае, че увеличават хостеролното съдържание на HDL частици (HDL-C), но за нито
едно към днешна дата не е ясно дали има полза от това. Има ли значение
наличието на нормални нива на триглицериди? Вероятно, като под нормално се има
предвид ниво под 70-100 mg/dL, макар че не е съвсем ясно дали това е независим фактор,
предсказващ нисък риск. Има ли значение ниското ниво на LDL-C?Не и ако LDL-P
(или apoB) са с по-високо ниво, или, по-точно казано, не и когато двата маркера са в дисонанс.
Но защо?
Както и
предишните теми в тази поредица, този въпрос е достатъчно сложен, за да си
заслужава да се разгледа в няколко учебника, а и все още не е напълно изяснен.
Предизвикателството пред мен, разбира се, е да предам основните моменти в малка
част от тази необятна и сложна тема.
Да се фокусираме
по-специално върху злощастното повсевместно клинично състояние атеросклероза
- натрупването на стероли и възпалителни клетки в стената на артерията, което
може да доведе (или не) до стесняване на лумена на артерията.
Бонус
обща представа: важно е да
се има предвид, че този болестен процес всъщност се случва в рамките на артериалната стена и може да засегне или не
артериалния лумен, поради което ангиографията може да показва резултати без
болестни отклонения при лица с напреднала атеросклероза.
При нарастването си плаката може да навлезе в
лумена, което води до исхемия (т.е. до липса на доставка на кислород до
тъканите), когато стеснението достигне
до 70-75%, или плаката може да се разкьса, което води до тромбоза - частично,
като така се стига до исхемия, или изцяло, което причинява инфаркт (т.е. смърт
на тъканите).
Нека сме ясно, статистически
погледнато, това състояние (исхемия или инфаркт в резултат от атеросклероза) е
най-често срещаното състояние, което може да доведе до вашата смърт. За
повечето от нас атеросклерозата (най-често в рамките на коронарните артерии, но
също така и в каротидните или в мозъчните артерии) е водеща причина за смърт,
дори и преди всички форми на рак, взети заедно. Следователно, наистина си
струва да се разбере този проблем.
В поста тази седмица ще се
съсредоточа изключително върху това, което ще наричам "югуларен
въпрос", т.е. ще коментирам действителния
механизъм на атеросклерозата. Няма да обсъждам лечението (все още не). Не
можем да навлезем в темата за лечението, докато наистина не разберем причината.
"Би
било напразно да се говори за лечения или да се мисли за лекарства, докато не
се разберат причините. Без предварително установяване на причините лекарствата
вероятно биха били несъвършени, неправилни и безцелни ."(Робърт
Бъртън, Анатомия на меланхолията, 1893)
Задължително условие
за атеросклероза е наличието на стероли в макрофагите на артериалната стена. Стеролите
се доставят до артериалната стена чрез проникване през ендотела от ApoB
съдържащ липопротеин, който транспортира стеролите. С други думи, невъзможно е да се стигне до атерогенеза, освен ако apo-B
съдържаща липопротеинова частица не наруши границата, създадена от ендотелната
клетка и защитавания от нея среден слой на кръвоносния съд.
Засега нека да се
съсредоточим само върху най-разпространения ApoB съдържащ липопротеин, LDL частицата. Да, други липопротеини
също съдържат ApoB (например, хиломикроните, остатъчни липопротеини като VLDL
остатъци, IDL и Lp (а)), но те са малко на брой в сравнение с LDL частиците.
Ще се занимаем с тях по-късно.
Ендотелът е едноклетьчен слой,
който покрива лумена (тръбата) на кръвоносния съд, в случая артерията. Тъй като
кръвта е в пряк контакт с този слой през цялото време, всички липопротеини,
включително LDL частиците, са в постоянен контакт с тези клетки.
Но кое кара една LDL частица
да направи нещо толкова лошо, като това да напусне водния път (т.е.
кръвообращението) и да се опита неправомерно да акостира в пристанище (т.е. зад
ендотелна клетка)?Това е градиентно задвижван процес, поради което броят на частиците е ключовият
задвижващ параметър.
Както се оказва, може би
това е малко по-маловажен въпрос, отколкото следващия: кое кара LDL частицата
да остане там? В рамките на използваната от нас метафора ние не само искаме да
знаем защо корабът напуска водния път,
за да акостира нелегално в пристанището, но защо той остава закотвен там?
Това явление се нарича "задържане".
И накрая,
ако има някакъв начин LDL частицата да проникне през ендотела, И да бъде
задържана в пространството зад клетката (далеч от лумена от страната, уместно
наречена субендотелна страна), НО да не предизвика възпалителен (т.е. имунен)
отговор, това би ли било от значение?
Не знам.
Но изглежда, че не след дълго след като LDL частицата навлезе в субендотелното
пространство и остане да пребивава там неправомерно (т.е. след като тя се свърже с протеогликаните на артериалната
стена), тази частица попада под действието на окислителни сили и както може да
се очаква, започва възпалителна реакция. Резултатът е тежка телесна повреда.
Избухва имунологична война и
клетките, наречени моноцити и макрофаги, а също мастоцитите влизат в действие,
за да разузнават. Когато пристигнат и намерят LDL частицата, те правят всичко
възможно, за да я премахнат. В някои случаи, когато са налице няколко LDL
частици, стандартният имунен отговор е успешен. Но това е игра на числа.
Когато инвазията на LDL частици стане постоянна, дори ако имунните
клетки могат да премахнат някои от тях, те остават в губеща позиция и действителната
имунна реакция на първоначалния проблем става хронична и неадаптивна и се
разширява в пространството между ендотела и медията / средния слой/ на кръвоносния съд.
Натоварени
сьс стероли макрофаги или пенести клетки се обединяват, прикрепват се кьм
гладките мускулни клетки, предизвикват микроваскулизация и преди да се усетите,
се стига до сложна възпалена плака. В рамките на плаката се появяват
микрокръвоизливни и микротромбозни образувания. В крайна сметка нарастващата
плака прониква в артериалния лумен или се разкъсва в лумена, което води до сьдова
тромбоза. Директното засягане на лумена от експанзията на плаката или от
формирането на тромб причинява стесняване на лумена на артерията, което може да
доведе или не до исхемия.
Преди да продължим, да
хвърлим поглед на схемата долу от отлична обзорна статия на тази тема от
списание Circulation- Субендотелно липопротеиново задържане като начален
процес при атеросклероза. Тази схема коментира също стратегиите за лечение, но засега нека се
концентрираме върху патогенезата (т.е. върху причината за проблема).
В тази
схема можете да видите пътя на предвижване на частиците:
1.
LDL
частиците (и няколко други частици, съдържащи ApoB) влизат в субендотела.
2.
Някои
от тези частици се задържат там, особено в зони, където вече има малко
допълнително пространство за тях.
3.
„Ранните“
имунни клетки инициират възпалителна реакция, която включва пряко
взаимодействие между LDL частиците и протеините, наречени протеогликани .
4.
Протеогликаните
допълнително изместват баланса на движението на LDL частиците към задържане.
Мислете за тях като за цимент, който задържа LDL частиците и тяхното
холестеролно съдържание в субендотелното пространство.
5.
Все
повече и повече ApoB съдържащи частици (т.е. LDL частици и няколко други
частици, съдържащи ApoB) навлизат в субендотелното пространство и продължат да
се задържат там поради съществуващото пространство, създадено от имунния отговор.
6.
С
продължаването на този процес още по-напредналата форма на имунен отговор
(опосредствана от така наречените Т-клетки) води до по-нататъшно задържане и до
разрушаване на артериалната стена.
7.
В
крайна сметка не само лумена на артерията се стеснява, но и може да се развие
фиброзно удебеляване и да се получи плака.
8.
Най-често
именно тези плаки водят до миокарден инфаркт или до сърдечен удар чрез
евентуалното си разместване, с което остро възпрепятстват кръвотока към частта
от мускулите, кръвоснабдявана от артерията.
Друг начин
да се види това движение напред е показан на схемата долу, която показва
хистологичното развитие на атеросклерозата в дясната коронарна артерия от
материал от аутопсирано човешко тяло. Тази схема е малко объркваща, докато не
разберете какво виждате. Всяка група от 3 снимки показва една и съща
проба, но с различен вид хистологично оцветяване. Всеки ред представя различна
проба.
·
В
лявата колона оцветяването се използва за подчертаване на разликата между интималния и медиалния слой на артериалния
отговор. Спомнете си, че интимата е слой
точно под ендотела и не трябва да бъде толкова удебелен, колкото е показано
тук.
·
Средната
колона използва специално оцветяване за подчертаване на наличието на липиди в рамките на интималния слой.
·
Дясната колона използва различно оцветяване за
подчертаване наличието на макрофаги в
интималния и медиалния слой. Спомнете си, че макрофагите са имунни клетки,
които играят важна роля при възпалителната каскада, водеща до атеросклероза.
Завладяващото
в тази поредица от снимки се крие във факта, че можете да видите първопричината
за събитията в това, което се нарича дифузно интимално задебеляване. То засилва
задържането на липопротеините и на техния липиден товар. Едва тогава следва
пристигането на имунните клетки, което в крайна сметка води до възпалителните
промени, отговорни за атеросклерозата.
Защо LDL-P
е най-важната частица?
Може да
зададете въпроса за яйцето и кокошката
Коя е причината - ApoB съдържащите LDL частици ИЛИ имунните клетки,
които "свръхреагират" с тях и техния липиден товар?
Със
сигурност няма да сте единствените, които си задават този въпрос, защото той е обект
на дебати от много години. Причината,
поради която е така важно да зададем този въпрос, се крие в дадения по-горе
цитат на Робърт Бъртън. Ако не се знае причината, как може да се лекува
заболяването?
Емпирично,
ние знаем, че най-успешните фармакологични интервенции, използвани за
намаляване на коронарна болест на сърцето, са тези, които намаляват LDL-P и по
този начин доставката на стероли към артерията. (Разбира се, те правят и други
неща, като да понижават LDL-C и може би дори да намаляват възпалението.)
Може би
по-убедителен е "естественият експеримент" с хора с генетични
промени, водещи до завишено или намалено наличие на LDL-P. Нека разгледаме
пример за всеки от двата случая:
1.
Във
вестник New England Journal of Medicine Коен и екип съобщават за случаи на
пациенти с мутации в ензим, наречен протеин конвертаза субтилизин тип 9 или PCSK9 (опитайте се да кажете това 10 пъти бързо).
Обичайно този протеолитичен ензим разгражда LDL рецепторите в черния дроб.
Пациентите с мутации (глупави мутации, да бъдем технически коректни, т.е.
ензимът е малко по-малко активен) имат намалена деструкция на чернодробните LDL
рецептори. Следователно, те имат по-продьлжителна експресия на чернодробните
LDL рецептори, подобрен клирьнс /изчистване/ на LDL от плазмата и следователно по-малко LDL частици.
Тези пациенти имат много ниски концентрации на LDL-P и LDL-C (5-40 mg/Dl) и
много ниска заболеваемост от сърдечно-съдови заболявания. Имайте
предвид, че намаляване на дейността на PCSK9 не играе никаква роля при намаляване на възпалението.
2.
От
друга страна, пациенти с фамилна хиперхолестеролемия (известна като ФХ) имат обратния проблем.
Макар че има няколко варианта и причини за това заболяване, най-често срещаният
проблем е намален клирънс на ApoB
съдържащите частици, който често, но не винаги, се дължи на дефектни или
липсващи LDL рецептори. Това води до обратния на представения по-горе проблем,
а именно, тези пациенти имат по-голям брой циркулиращи LDL частици и в резултат
много по-често заболяват от атеросклероза.
И така, защо стойност на LDL-P от 2000 nmol/L (95-ти процентил)
увеличава риска от атеросклероза в сравнение с, да речем, 1000 nmol/L (20-ти
процентил)? В края на краищата, това е игра на вероятностите. Колкото повече
частици имате - НЕ холестеролни молекули в рамките на частиците и не размера на
LDL частиците, - толкова по-голяма е вероятността LDL-P да премине през
еднотелна клетка, да заседне в субендотелното пространство и да инициира
атеросклероза.
Ами
другите ApoB съдържащи липопротеини?
Освен LDL
частицата, другите apoB съдържащи липопротеини също ираят роля в развитието на
атеросклероза, особено при население като нашето, което е с все по-голяма
инсулинова резистентност. В действителност, има някои доказателства, че
отделните частици Lp(a) всъщност са още по-атерогенни от LDL (въпреки че имаме
много по-малко от тях). Ще припомним, че Lp (а) е просто LDL частица,
към която е прикачен друг апопротеин, наречен апопротеин(а), който представлява
протромботичен протеин, както и носител на окислени липиди - никои от които
не искате да се превърне в плака. Apо(а)
също забавя клирънса на Lp(а) и по този начин повишава нивата на LDL-P. Това
може да доведе до по-голямото проникване в ендотела и/или до по-голямо
задържане в рамките на субендотелното пространство и/или да предизвика още
по-голям имунен отговор.
Да
обобщим:
1.
Преходът
от напълно нормална артерия към атеросклеротична, която може да е запушена или
не, следва много ясен път: аpoB
съдържаща частица преминава през ендотелния слой в субендотелното пространство;
частицата с нейното холестеролно съдържание се задържа тук и се окислява;
имунните клетки пристигат; получава се първоначално полезна възпалителна
реакция, която в крайна сметка става нецелесьобразна и това води до комплексна
плака.
2.
Въпреки
че възпалението играе ключова роля в този процес, той се задвижва именно от
проникването на apoB частицата (със съдържащия се в нея стерол) в ендотела и от
задържането й в субендотелното пространство.
3.
Липопротеинът,
който съдържа най-много apoB частици в този процес, със сигурност е LDL
частицата, но Lp(a) (ако има такъв) и останалите apoB съдържащи липопроптеини
могат да имат значение.
4.
Ако
искате да спрете атеросклерозата, трябва да намалите броя на LDL частиците.
Автор: д-р Питър Атия (Peter Attia)
Превод от английски yulinga и kameloth
Източник: http://eatingacademy.com/nutrition/the-straight-dope-on-cholesterol-part-iv
