Миналата седмица списание Journal of the American
Medical Association (JAMA) публикува статия, озаглавена “Свързани с липидите маркери и прогнозиране на риска от сърдечносъдови
заболявания”, която можете да свалите оттук. Това се
случи съвсем навреме, тъй като сме в средата на нашата поредица за холестерола
и за рисковите фактори за появата на сърдечносъдови заболявания.
Планирах да напиша публикация, в която да представя
моя интерпретация на този доклад, тъй като знам, че много от вас имат въпроси
във връзка с това. Тогава си припомних един от любимите си житейски принципи:
никога не се страхувай да възложиш нещо на някой по-квалифициран от теб.
Макар че има много хора, които са по-квалифицирани от
мен по цялата тази тема за холестерола и за риска от сърдечносъдови
заболявания, едва няколко са тези, които винаги щедро отделят време, за да
споделят прозренията си по този въпрос - хора, които смятам за мои ментори по
темата. Списъкът с тези хора включва
д-рите Том Дейспринг, Тара Дал, Алън Снидерман и Джим Отвос.
Следват откъси от коментарите на д-р Дейспринг и на
д-р Дал, след което са представени коментарите на д-р Снидерман, примесени с
мои коментари за по-голяма яснота.
Първоначален
отговор на д-р Дейспринг и на д-р Дал
Авторите на The Emerging Risk Factors Collaboration
(ERFC) стигат до следното заключение:
При изследването на лица без известни сърдечносъдови
заболявания (ССЗ), добавянето на информация за комбинацията от аполипопротеин В
и A-I, липопротеин(а) или количеството на липопротеин асоциираната фосфолипаза
А2 (Lp-PLA2) към показателите на риска, включващи общия холестерол и HDL –C,
води до леко подобрение в прогнозирането за ССЗ.
С други думи, авторите стигат до заключението, че
разширеното изследване на липидите, което включва не само LDL-C, HDL-C, ТГ и
общия холестерол, е от малка полза за предсказване на риска от ССЗ при хора без
известна анамнеза за такива заболявания.
Придружаващата редакционна статия на д-р Скот Грънди
(бивш председател на Националната
програма за обучение по въпросите, свързани с холестерола) извежда на
преден план няколко недостатъка на анализа, включително стари данни за apoB,
съчетани с използване на примитивни и нестандартизирани apoB тестове, както и
използването на остарели инструменти за оценка на риска, установени преди 20 -
30 години, когато изявата и представянето на ССЗ са били много по-различни от
днес.
Тези анализи имат недостатьци по отношение на
разглеждането на атерогенните липопротеинови променливи при пациенти, като
измерването на холестерола и на концентрацията на липопротеини не са разгледани
също при онези пациенти, където променливите са в дисконкорданс.
Тези измервания (на холестеролната концентрация и на
аpoB) са взаимно свързани. Въпреки това
при много пациенти, при които мерките са в дисконкорданс, аpoB и LDL-P са
доказано по-добри променливи както за измерване на риска, така и за
терапевтични цели. Освен това е жалко, че това изследване не предоставя анализ
на LDL-P. И така тези анализи може да са от известен интерес за епидемиолозите
с интерес към населението като цяло, но все пак те имат малка стойност за
практикуващите клиницисти, които лекуват отделните пациенти.
Трудно е да се приведат убедителни доводи в полза
наизползването на apoA-I само по себе си в рутинния скрининг, тъй като това не
е най-точният начин за количествено определяне на общия HDL-P. Обаче както
разкриват AMORIS (което по някакъв начин не е включено в този анализ) и
INTERHEART (две много големи изпитвания), най-добрият фактор, предсказващ
риска, е отношението apoB/ apoA-I.
Това отношение (което изисква измерване на apoA-I) е
валидно при пациенти, които не са лекувани преди това с лекарства. Никое
отношение не е с подобна валидност при пациенти, които са на модулиращи
липидите лекарства, тъй като лекарствата не оказват еднакво влияние върху apoB
и apoA-I, нито пьк apoB и apoA-I имат еднаква предсказателна сила.
По отношение на маркерите за възпаление като
високочувствителния C-реактивен протеин (hs-CRP), те следва правилно да се
използват (както е дискутирано в скорошното изявление за биомаркерите на Националната
липидна асоциация) не вместо изследване на липопротеиновата или липидната
концентрация, а след това, за да се уточни по-добре рискът, както се вижда, че
това е направено в няколко проучвания. Тяхното извеждане на преден план, на
база налични знания в момента, би довело до това, лекарят да получи по-ясни липидни
и липопротеинови цели на терапията, а не каквито и да е (все още
несъществуващи) цели за терапевтично третиране на възпалението. Въпреки това
настоящите проучвания наистина показват необходимостта от допълнителни
изследвания, за да се разкрие дали е важно да се нормализират също поне някои вьзпалителни
маркери.
JAMA
изследването гласи:
Добавянето на комбинацията от аполипопротеин В и A-I,
липопротеин(а) или липопротеин асоциирана фосфолипаза A2 (Lp-PLA2) към
маркерите на риска, съдържащи общия холестерол и HDL-C, осигурява леко
подобрение в прогнозата за ССЗ.
Когато приложите това леко подобрение към 300 милиона
американци, става дума за милиони хора, които наистина ще имат полза.
Интересното е, че миналата година Националната липидна
асоциация преразгледа всички тези данни, както и още много, и стигна до
заключението, че ApoB, LDL-P, Lp-PLA2 и Lp(а) наистина са полезни при почти
всички хора, които имат по-голям от 5% показател на риска според Framingham в
продължение на 10 години (повечето
възрастни над 40-годишна възраст).
Последващ
отговор на д-р Дейспринг и на д-р Дал:
Това проучване комбинира данни от 37 проспективни
кохортни изследвания, където са измерени нивата на плазмения аполипопротеин на
изходно ниво при пациенти, проследени в продължение на средно 10 години.
Извършвани са 2 анализа:
1. Един анализ,
който използва аполипопротеин B (аpoB), аполипопротеин A-I (apoA-I),
липопротеин(а) (Lp (а)) или Lp-PLA2 вместо общия холестерол (TC) и HDL
холестерола (HDL-C) и
2. Един анализ,
който използва алтернативни биомаркери в допълнение към TC и HDL-C.
Анализите навеждат на заключението, че замяната на TC
и HDL-C с аполипопротеини или с техните съотношения не е свързана с подобрено
предсказване на риска от ССЗ, докато добавянето на липопротеиновите фактори към
ТС и HDL-C води до леко подобрение в предсказването на риска.
Няколко предишни епидемиологични проучвания показват,
че аполипопротеините, включително аpoB, може да са толкова добри показатели за
оценка на риска от коронарна болест на сърцето (ИБС), а често и по-добри,
от отношението на LDL-C, не-HDL-C и
холестерола. В предишен мета анализ, оценяващ
връзката между изходнитенива на аpoB и риска от ИБС от 19 проспективни
изследвания с проследяване от 9 години, аpoB е значителен фактор, предсказващ
риска от ИБС, с общ относителен риск от около 2 (т.е. удвоен риск) за горния
тертил (т.е. горната една трета от населението) в сравнение с долния тертил.
Не-HDL-C е предложен като потенциален заместител на
аpoB. Въпреки това, макар че не-HDL-C и аpoB силно корелират , те също могат да
бъдат в дисконкорданс при много пациенти, включително при такива с или без
метаболитен синдром, както е показано тук и тук.
Многобройни са клиничните изпитвания, които показват,
че аpoB превъзхожда дори не-HDL-C при прогнозирането на риска от ИБС. Към тази
група спадат изследванията AMORIS, Leiden Heart Study, AFCAPS/TexCAPS, LIPID,
Health Professional Follow-up Study, NHANES, The Chinese Heart Study,
Framingham Offspring Study, Cardiovascular Risk in Young Finns, INTERHEART и
IDEAL (обобщени тук).
Сега съществуват убедителни факти, че рискът от ССЗ
може да се определи чрез LDL-P/apoB при пациенти с дисконкордантни нива на тези
маркери. Анализът на дисконкордността в проучването MESA
показва, че този надценен или подценен риск от LDL-C (свързан с LDL) при много
пациенти води до неоптимално управление
на LDL. Това наскоро публикувано в JAMA
проучване не взема предвид специфични групи, при които има дисконкорданс, а се
занимава само с населението като цяло. Спомнете си, че лекарите не лекуват
населението, те лекуват отделните пациенти, един по един.
Как може един лекар да знае дали при пациента има
дисконкорданс, ако не бъдат измерени ApoB или LDL-P? Другояче казано, друго ограничение на това
проучване е, че то не включва изследвания, които използват анализ на LDL-P.
Повечето лекари си поставят за цел да не пропуснат
нито един пациент, който би могъл да се възползва от превантивна терапия,
включваща промяна в начина му на живот и прилагане на преопръчителни
интервенции или лекарства, които са доказано ефективни като първична профилактика
за намаляване на риска от ССЗ.
Множество организации подкрепят използването на нивата
на аpoB както като маркер за сърдечносъдовия риск, така и като цел на
лечението.
В сегашните канадски
насоки за липидите аpoB е включен като алтернативна основна цел на
терапията поради богатството от данни, които подкрепят използването му при
прогнозиране на риска от ССЗ. Общото изявление на Американската диабетна
асоциация и на Американския колеж по кардиология през 2008 също препоръчва аpoB
като цел на лечението при пациенти с висок кардиометаболитен риск. Освен това, като част от цялостните цели при
лечението на диабет, Американската асоциация по клинична ендокринология
публикува препоръки за аpoB като друга цел на лечението (в допълнение към LDL-C, не-HDL-C, HDL-C и
триглицеридите). Препоръките на Работната
група на отдела за липопротеини и сърдечносъдови болести на AACC относно
най-добрите практики също включват в целите на терапията apoB и LDL-P.
Въпросното проучване в JAMA включва изследвания от
периода 1968-2007. ApoB тестовете са се подобрили значително през годините,
като ранните тестове са били по-примитивни, нестандартизирани и следователно
по-малко надеждни. Авторите на изследването признават това ограничение в
раздела с коментари, като то също е разгледано в придружаващата редакционна
статия на д-р Скот Грънди , бивш председател на Националната програма за
обучение по въпросите, свързани с холестерола.
Той подчерта няколко други недостатъка в анализа, включително
използването на остарели инструменти за оценка на риска, приети преди 20-30
години, когато презентацията на коронарна болест на сърцето е била много
по-различна от днес. В допълнение, правилното тълкуване на резултатите от изследването
е трудно, без да се вземат предвид разликите в лечението на пациентите,
включени в проучването (например пациентите с множество високорискови маркери
може да са били третирани по-агресивно, което води до по-малко събития).
Като практикуващ лекар аз използвам аpoB/ LDL-P повече
от десетилетие, за да не пропусна никой пациент, който би могъл да бъде изложен
на риск и който може да се възползва от превантивна терапия. Не бих желал който и да е от моите пациенти да стане част от
националната статистика:
50% от хората със сърдечни заболявания имат нормални стойности
на традиционнo изследваните липиди.
Изследванията на населението са разводнили
практическото клинично значение за лекарите, лекуващи отделните пациенти.
Определено е необходима по-добра мярка за разбиране на риска при отделните
пациенти. Резултатите от рандомизирани контролирани клинични изпитвания при
децата са редки, но това значи ли, че не лекуваме деца или млади жени? ApoB
и/или LDL-P може да помогне на лекаритеда определят кои от тези пациенти с
първоначална превенция се нуждаят от по-агресивена промяна в начина на живот
или от сериозно медикаментозно лечение.
От друга страна,
важно е също така да не се лекуват излишно пациенти с висок холестерол,
които в действителност могат да нямат свързан с ApoB, LDL-P или липопротеин(а)
риск. Също така може да не е рентабилно или дори разумно такива пациенти да се
лекуват на база нивата на холестерола. Ключът е в ранното откриване на
потенциалния проблем с цел ефективна превенция.
След много внимателен преглед на всички налични до този момент публикувани
проучвания, през 2011 година Националната липидна асоциация публикува консенсус
за по-усъвършенствано биомаркерно тестване. В този документ се препоръчва, че,
с изключение на най-нискорисковите пациенти, при повечето пациенти аpoB и LDL-P
следва да се имат предвид както при
оценката на риска, така и при съществуващото клинично лечение.
Освен това apoA-I е минимално полезен като отделен
тест, тъй като няма отношение 1:1 между всяка HDL частица и apoA-I (каквото
сьотношение има между LDL частиците и
apoB). Тъй като може да има няколко apoA-I аполипопротеина на всяка HDL
частица, измерването на apoA – I само по себе си няма да даде точна представа
за количеството HDL-P. HDL е невероятно
сложен и функционалността на HDL частиците вероятно ще бъде във фокуса на
бъдещи изследвания и проучвания.
Например използването на apoA-I е много полезно като инструмент за
диагностика на фамилна хипоалфалипопритенемия. Това състояние е много трудно за
клинично лечение, но представлява важна вторична причина за нисък HDL-C, която
трябва да бъде изключена. Освен това в проучванията INTERHEART и AMORIS
най-добрият фактор, прогнозиращ сърдечносъдовия риск, е отношението аpoB/
apoA-I.
Липопротеин асоциираната фосфолипаза А2 (Lp-PLA2) е
маркер на възпалението, който не е предназначен да се използва самостоятелно
като маркер за оценка на сърдечносъдовия риск, а в комбинация с други свьрзани
с липопротеините показатели (например аpoB и LDL-P). Добре известно е, че възпалението играе роля
при атеросклерозата. Приетите по
настоящем методи за оценка на възпалението като високочувствителния C-реактивен
протеин (hs-CRP) могат да бъдат повишени при много болестни състояния,
включително, но не само, сърдечносъдово заболяване. Освен това нивата на hs-CRP
могат да варират значително, така че обикновено са необходими многобройни
измервания. Винаги съм смятал Lp-PLA2
за по-добър маркер за съдово заболяване или за това, което аз считам за "гневни
артерии”.
Когато Lp-PLA2 е повишен,
важност придобиват лечебните мерки, насочени към намаляване на възпалението
(например модификация на диетата, допълнителен прием на омега-3 мастни
киселини, спиране на тютюнопушенето). От клинична гледка точка високите нива на
Lp-PLA2 показват, че болестният процес не е ефективно стопиран (все още може да
има активен процес на образуване на артериална плака) и е необходимо
по-агресивно лечение, тъй като може да е налична по-нестабилна плака. Lp-PLA2 не е предназначен да бъде използван
самостоятелно като маркер или да замести други традиционни методи за оценка на
риска. Въпреки това той значително
засилва ползата от оценяването на риска и е много полезен инструмент, който
може да ни насочва при вземането на решения за настоящето лечение.
Докато нивата на биомаркерите на пациента се намират в
оптимални граници, не е ясно дали техният риск е елиминиран. Ако нашата цел е да се намали епидемията от
сърдечносъдови заболявания и диабет, трябва да сме наясно с ролята, която
липопротеините играят в прогнозиране на сърдечносъдовата болест и диабета, и да
продължаваме да извършваме изследвания с цел намиране на по-добри начини за
откриване на болестта на все по-ранен етап.
Допълнителен
коментар от д-р Снидерман
При изследването на JAMA средният не-HDL-C е 175 мг/
дл, което е 82-ри процентил от населението на САЩ, а средният аpoB е 110 мг/
дл, което е 67-ми процентил. Те трябва
да са в конкорданс, но не става така. Очевидно е, че някои популации имат
по-висок не-HDL-C от американците. Шведите например със сигурност имат. Но
шведите имат по-високи съответстващи нива на apoB. Не съм виждал никоя друга
популация с толкова дисконкордни стойности, което означава, че техният
липопротеините състав е различен от всички популации, над които имам
наблюдения. Това повдига въпроса колко
точно е бил измерен apoB. В таблица 1 от 26 проучвания с данни за аpoB, кръв е
била събирана в 1 с начало през 1968 г., в 1 през 1970 г., в 9 през 1980 г., в
8 в началото на 90-те години на 20-ти век.
Кога аpoB е измерено по отношение на момента, в който е получено? Не знаем. Четейки
оригиналните документи, виждаме, че в повечето случаи измерването на аpoB не е
част от протокола. За 13 от тези
проучвания не са изброени методи, а в други 5 методите са посочени като групови
тестове (т.е. нестандартизирани). Нито едно от тези проучвания не може да има
стандартизирани резултати, нито пък резултатите са непременно точни. Дори
проучванията, използващи търговски тестове, не винаги са стандартизирани.
Действителните средни стойности на аpoB са изброени в таблица 1 и не е
изненадващо, че те са изключително променливи. Това са основно европейски
проучвания и средните диапазони на аpoB са от 0,86 до 1,33, като има много
стойности в диапазона от 1.0 до 1.2. Тази вариация надхвърля всичко, което
някога съм виждал, и всичко, което смятам завъзможно в епидемиологично
отношение.
Тези тенденции могат да бъдат сравнени в рамките на
проучванията, но проблемът е, че това е изследване на ниво пациент, което
означава, че всички тези различни резултати от всички различни тестове се
смесват заедно. Как да смесим ябълки, портокали, ядки и ананаси и да се
преструваме, че те всички са череши?
Очевидно е, че не може. Ако не сте измерили нещо точно, ако резултатите от
различните изследвания се различават толкова радикално, как те могат да се
разглеждат заедно?
ERFC твърди, че
силата на тяхното изследване е всъщност неговата слабост. Нашият
мета анализ е направен на ниво изследване. Всички изследвания в нашия мета
анализ са публикувани и следователно всички методи за измерване на аpoB са
посочени. Има два източника на грешка в изследванията: неточност (липсата на
възпроизводимост) и неакуратност (липса на стандартизация). Анализите на ниво
изследване със сигурност са повлияни от неточността, а не толкова от
неакуратността, тъй като тенденциите във всяко изследване са това, което подлежи
на количествен анализ. Това означава, че
в този случай модельт на нашето изследване е по-силен от техния.
Иронията на този анализ е, че тестовете за измерване
на аpoB са стандартизирани и са изключително точни, но изискват използването на
стандартизирано изследване. Тестовете за LDL-C не са стандартизирани и грешките
при измерването на LDL-C са много по-съществени от грешките в измерването на
аpoB. ApoB се измерва много по-точно и прецизно в клиничната практика днес,
отколкото е бил измерван в изследванията в ERFC. В това изследване аpoB е
оценен въз основа на методи, които никой не би използвал днес.
Ако някой приема ERFC, тогава общият холестерол е също
толкова добър, колкото LDL-C, не-HDL-C и аpoB.
Това не е логично заключение. Какво означава това за изследванията,
които показват, че LDL-C е по-добър от общия холестерол (TC), и за
изследванията, които показат, че не-HDL-C е по-добър от LDL-C ,а също за
изследванията, според които аpoB е по-добър от LDL-C и не-HDL-C? Трудно е да си
представим, въз основа на заключенията на ERFC, че трябва да се върнем към
използване на TC като скринингов инструмент за определяне на риска от ССЗ.
На страница 2501 в ERFC пише: "замяната на
информацията за общия холестерол (TC) и HDL-C с информация за аполипопротеин В
и A-I влошава значително разграничението на риска и класификацията на
риска". Погледнете обаче фигура 1. Какво се случва, когато TC и HDL-C се
замени с отношението TC/HDL-C? Махането на числителя (TC) и знаменателя (HDL-C)
и слагането на тяхно място на отношението TC/HDL-C е най-лошото нещо, което може да се направи.
В с-индекса промяната е -0.0098 - повече от три пъти по-зле, отколкото с
аpoB. Окончателната прекласификация е
също много по-лоша. Как може начинът, по който се вкарват едни и същи числа, да
дава такава разлика?
Настоящето изследване, публикувано в JAMA, не дава
убедителни аргументи за отказ от използването на разширеното липидно изследване
в полза на стандартното изследване. То страда от много методологични
недостатъци и при внимателно разглеждане в контекста на цялата съвкупност от налична
литература всъщност засилва необходимостта от изследване на липопротеините практически
при всички, с изключение на мальк брой, селектирани пациенти.
Автор: д-р Питър Атия (Peter Attia)
Превод от английски yulinga и kameloth
Превод от английски yulinga и kameloth
