Често пациентите с хипотиреоидизъм продължават да имат симптоми дори след назначаване на терапия и постигане на нормални нива на TSH. Авторите на тази статия предполагат, че причината може да е тъканен хипотиреоидизъм, т.е. хипотиреоидизъм на клетъчно ниво. Тъй като това е противоречива идея, те предлагат начини за доказване на тъканен хипотиреоидизъм, които могат да се използват за по-оптимално дозиране на терапията и подобряване на състоянието на пациентите.
Защо пациентите с хипотиреоидизъм са недоволни? Дали отговорът е тъканен хипотиреоидизъм?
Отделение по ендокринология, болница
„Бхарти“, Карнал, Хариана, Индия
1Отделение по ендокринология, BRIDE, Кунджпура Роуд,
Карнал, Хариана, Индия
Кореспондент: Д-р Санджай Калра,
BRIDE, Кунджпура Роуд, Карнал,
Хариана, Индия E-mail: moc.liamg@lnkedirb
Авторско право:
© Indian Journal
of Endocrinology and Metabolism
Това е статия със свободен достъп,
разпространявана съгласно условията на лиценза Creative Commons
Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, който позволява
неограничена употреба, разпространение и възпроизвеждане на всякакви носители,
при условие че оригиналното произведение е правилно цитирано.
Резюме
Голям брой пациенти с хипотиреоидизъм, които получават адекватни дози
заместителна терапия с тироксин, продължават да изразяват недоволство и да се
оплакват от различни симптоми. В тази статия е разгледано
понятието тъканен хипотиреоидизъм и са предложени методи за измерването му,
като се отправя призив за подобрения в медицинския подход към хипотиреоидизма.
Ключови думи: Клинични скали, хипотиреоидизъм,
тъканен хипотиреоидизъм
ВЪВЕДЕНИЕ
Напредъкът и подобренията в диагностицирането на хипотиреоидизма доведоха
до откриването на по-голям брой пациенти с това състояние.[1] Повечето от тях разполагат с икономична
и лесно достъпна терапия под формата на тироксин.
За практикуващите
днес ендокринолози, специалисти по заболяванията на щитовидната жлеза, е
по-лесно да титрират дозите и да определят терапевтични планове на базата на
нивата на тиреостимулиращия хормон (TSH). Чрез този метод са преодолени
трудностите, пред които са били изправени ендокринолозите от предишното
поколение, които е трябвало да титрират дозите от екстракт от изсушена
щитовидна жлеза или трийодтироксин (Т3) на базата на клинични симптоми или на
ненадеждни лабораторни изследвания.[2,3]
Но не може да се твърди със сигурност, че подобренията в методите за
лабораторно диагностициране, проследяване, наблюдение и лечение са повишили
удовлетворението сред пациентите. Много от тях се оплакват от
персистиращи психологични симптоми след започване на лечението. Други твърдят, че
не се чувстват нормално.[4] Някои пациенти съобщават за незадоволителни
резултати по отношение на загубата на тегло или непрекъснато напълняване
въпреки нормални нива на TSH.[5] Много пациенти смятат също така, че
лекуващите ги лекари „не проявяват разбиране и пренебрегват симптомите им“.[4]
Тъй като много симптоми на хипотиреоидизма са неспецифични и често се
наблюдават сред населението като цяло[6], при хората в напреднала възраст[6] и при пациенти с дефицит на витамин D[7], тази клинична ситуация често
представлява терапевтична дилема.
Дали да лекуваме пациентите по тяхното ниво на TSH, което показва
състоянието на тяхната хипоталамо-хипофизна ос, или по симптомите им, които
показват състоянието на целия организъм?
Дали „да не проявим разбиране и да пренебрегнем“ всички персистиращи
симптоми като напълняване или астения, или да се опитаме да открием причината
за тях?
Могат ли тези персистиращи симптоми да се обяснят със съпътстващи състояния
като хипонатриемия или дефицит на витамин D, или се дължат само на
хипотиреоидизма?
Ако припишем тези симптоми на тъканния хипотиреоидизъм, има ли научни
основания за това обяснение?
Ако тъканният хипотиреоидизъм се разглежда като реална клиникопатологична
единица, как да го измерим в условията на доболничната помощ?
Ако сме в състояние да измерим и квантифицираме тъканния хипотиреоидизъм,
разполагаме ли с терапевтични модалности, които могат да повлияят благоприятно
върху състоянието на пациентите ни?
СИМПТОМИ И
ПРИЗНАЦИ НА ХИПОТИРЕОИДИЗЪМ
Клиничните симптоми и признаци на хипотиреоидизма са добре известни. В класическата си
публикация Billewicz et al. анализират 21 клинични черти на състоянието,
като в крайна сметка определят 14 черти, които са достатъчно чувствителни и
специфични показатели за него. Така е създадена диагностичната скала
на Billewicz за хипотиреоидизъм.[8]
Тази публикация е анализирана три десетилетия по-късно от Zulewski et al.,
които изучават заболяването в светлината на по-нови, подобрени методи за оценка
на щитовидната функция. Две от 14-те клинични черти, използвани
от Billewicz, отпадат, защото имат ниска положителна и отрицателна предиктивна
стойност (под 70%). Новата клинична скала, предложена от тях, съдържа 12 симптома и признака.[6]
Но тези симптоми [Таблица
1] не са 100%
специфични или чувствителни. Например, установено е, че 35% от
участниците в контролната група имат непоносимост към студ. Еутиреоидните жени
в напреднала възраст (≥ 55 години) често се оплакват от запек, за разлика от
по-младите участнички в контролната група.[6]
Таблица 1
Симптоми и признаци на тъканен хипотиреоидизъм
Нова скала
|
|||
Налице е
|
Липсва
|
||
Симптоми
|
|||
Понижено
изпотяване
|
Изпотяване в топла стая или в горещ
летен ден
|
1
|
0
|
Дрезгавост
|
На гласа при говор или пеене
|
1
|
0
|
Парестезия
|
Субективно усещане
|
1
|
0
|
Суха кожа
|
Сухота на кожата, установена
спонтанно и изискваща лечение
|
||
Запек
|
Характеристика на изхождането,
употреба на лаксативи
|
1
|
0
|
Влошаване на слуха
|
Прогресивно влошаване на слуха
|
1
|
0
|
Повишение на
теглото
|
Констатирано повишение на теглото,
отесняване на дрехите
|
1
|
0
|
Физически признаци
|
|||
Бавни движения
|
Наблюдавайте как пациентът сваля
дрехите си
|
1
|
0
|
Забавен ахилесов
рефлекс
|
Наблюдавайте отпускането на стъпалото
|
1
|
0
|
Груба кожа
|
Прегледайте дланите, предмишниците,
лакътя за груба и удебелена кожа
|
1
|
0
|
Подуване на
тъканта около очите
|
Трябва да заличава извивката на
скуловата кост
|
1
|
0
|
Студена кожа
|
Сравнете температурата на ръцете на
пациента с тази на вашите ръце
|
1
|
0
|
Сума от всички налични симптоми и
признаци
|
12
|
0
|
|
По тази причина става трудно да разчитаме изключително на клиничните черти
при диагностициране или наблюдение на пациентите с хипотиреоидизъм.
ТИТРИРАНЕ НА
ДОЗАТА НА ТИРОКСИНА
Усещането за благополучие
на пациентите изглежда не се съотнася с „биохимичното благополучие“. При оценяване по визуално-аналогова скала за благополучието
пациентите съобщават най-добри резултати при дози на тироксина, които са с 50
мкг по-високи, отколкото „оптималната“ заместваща доза. Най-високите
резултати за благополучие са получени, когато серумното ниво на TSH е под 0,2.[9] Ако оставим на пациентите да решават, те биха
предпочели клиничната оценка на състоянието им, вместо оценката по TSH, за
титриране на дозата тироксин.
<0 m="" ml.="" span="">
<0 m="" ml.="" span="">
Но поради притеснения за отрицателните ефекти от предозирането на тироксина
терапията е насочена към постигане на ниво на TSH в рамките на референтните
стойности на лабораторията. Нормалната стойност на TSH предполага,
че хипоталамо-хипофизната ос е под задоволителен контрол.
По тази причина
дозите тироксин на много пациенти са били понижени, въпреки че те преди това са
се чувствали добре на по-високи дози.[10]
Няма консенсус или указания, които да препоръчват лечение на
хипотиреоидните пациенти с цел облекчаване на симптомите (въпреки че пациентите
със субклиничен хипотиреоидизъм могат да бъдат лекувани, ако имат симптоми). Вместо това дозите
при хипотиреоидните пациенти се титрират с цел нормализиране на TSH.
НЕДОВОЛСТВОТО
НА ПАЦИЕНТИТЕ
В такъв случай не е изненадващо, че пациентите са недоволни. Те съобщават за
различни симптоми, както специфични, така и неспецифични, които могат да бъдат
приписани на хипотиреоидизма или на други състояния.[4] Анкета, проведена сред пациенти на
лечебни заведения, установява, че при хипотиреоидните пациенти с нормални
стойности на TSH съществува по-голяма вероятност да се оплачат от нарушения на
паметта, неспособност да се сетят за правилната дума, умора и летаргия, напълняване,
болки по тялото, неспособност за ясно мислене, спъване, непохватност и блъскане
в предмети.[10]
Въпреки че тези симптоми могат да бъдат приписани на различни други
ендокринни състояния и заболявания, фактът, че анкетата е проведена сред
пациенти, както и че тези симптоми се срещат по-рядко сред контролната група,
говори за хипотиреоидна етиология.
Затова „проявяването на неразбиране и пренебрегването“ на симптомите от
страна на лекарите е неоснователно и неправилно.
ЕТИОЛОГИЯ НА
СИМПТОМИТЕ
Пациентите с добре контролиран хипотиреоидизъм, но с персистиращи симптоми,
страдат от съпътстващи състояния, които могат да обяснят някои от тези клинични
черти. Дефицитът на витамин D, захарният диабет, депресията, хипертонията,
сърдечните заболявания и хипонатриемията са по-често срещани сред тази
популация.[7,10,11] Тези състояния, както и употребата на
определени противодиабетни и антихипертензивни медикаменти и антидепресанти,
могат да обяснят възникването на някои от тези симптоми.
Но не са осъществени
проучвания, които да очертаят точния принос на тези медицински и фармакологични
явления за „хипотиреоидната“ симптоматика.
ТЪКАНЕН ИЛИ
КЛЕТЪЧЕН ХИПОТИРЕОИДИЗЪМ
Понятието „тъканен хипотиреоидизъм“ или „хипотиреоидизъм на клетъчно ниво“
е предложено още преди повече от две десетилетия за обясняване на клиничния
парадокс на симптомите, които са налице въпреки биохимичния еутиреоидизъм при
„оптимална“ доза на тироксина.[12] Липсата на общоприет, лесен
инструмент за измерване на щитовидната функция на тъканно ниво, който да се
разглежда като златен стандарт, затруднява проучванията в тази област. Но големият брой
пациенти, които се оплакват от симптоми, говорещи за „тъканен хипотиреоидизъм“,
дава основания за детайлно проучване на този аспект на тиреоидологията.
Изказвано е твърдението, че индивидите със симптоми и с ниво на TSH в
горната част на референтните стойности може в миналото да са имали по-ниска равновесна
точка на TSH, преди да развият хипотиреоидизъм, поради което са свикнали с
по-високи серумни нива на тироксина.[14]
Друго обяснение е, че вариацията в рамките на денонощието в секрецията на
TSH, която се поддържа при несупресивни (непотискащи TSH) дози тироксин, може
да доведе до фалшиво завишена оценка на щитовидната функция. Това е възможно,
ако нивата на TSH се измерват в ранния следобед, когато са най-ниски.[15]
Заместителната терапия с тироксин не може да наподоби естествения циркаден
ритъм на тироксиновата секреция, който е налице при запазена
хипоталамо-хипофизна ос. Това също може да доведе до
субоптимално облекчение на симптомите.
Смята се, че хипофизата е по-чувствителна към Т4, отколкото черният дроб и
бъбрекът, защото получава вътреклетъчния си Т3 директно от Т4 [16], а също така експресира дейодиназа
тип ІІ, която поддържа по-високи нива на Т3 поради неспособността си да
разгражда сулфиран Т3 и неспособността да произведе неактивен реверсивен Т3.[17] Поради тази диференциална
чувствителност хипофизата може да отговаря на „по-високи“ нива на TSH, отколкото
останалата част от организма, и така да проявява еутиреоиден отговор на TSH към
тироксина, докато останалите тъкани остават хипотиреоидни на клетъчно ниво.
Скорошни проучвания разглеждат селективната ентропия на рецепторите за
щитовидни хормони TR1 и TR2, но клиничното им значение е неясно.[18]
Също така се смята, че незадоволителната загуба на тегло или нежеланото
напълняване по време на терапията могат да повлияят върху психологичното благополучие
и да причинят психологични симптоми.[5]
ИЗМЕРВАНЕ НА
ТЪКАННИЯ ХИПОТИРЕОИДИЗЪМ
Клиничната релевантност на тъканния хипотиреоидизъм е обект на дебати без
ясни резултати, защото за момента липсва лесен, удобен, златен стандарт за
измерване на състоянието [13].
Но са предложени
различни клинични, биохимични и други лабораторни параметри, които могат да се
използват в клинични условия за оценка на тиреоидния статус на тъканно ниво.
Установено е, че клиничната скала, предложена от Zulewski et al., е
полезна за клиничното диагностициране или изключване на хипотиреоидизъм. Резултат над 5
насочва към диагноза хипотиреоидизъм с положителна предиктивна стойност 94,2%,
а резултат под 2 изключва хипотиреоидизма с отрицателна предиктивна стойност
94,2%. Този резултат може да се използва за оценка на степента на тъканен
хипотиреоидизъм, за подпомагане на наблюдението на пациентите със спорни
резултати от лабораторните изследвания, за да се вземе решение дали да се
назначи терапия при субклиничен хипотиреоидизъм или за да се наблюдава как
пациентът реагира на терапията.[6]
Биохимични параметри като общ холестерол и серумно ниво на креатинкиназата
могат да бъдат повишени при тъканен хипотиреоидизъм.
Трябва да бъдат
изключени други етиологични фактори, преди тези аномалии да бъдат приписани на
тъканния хипотиреоидизъм. Както серумният холестерол, така и креатинкиназата
показват отлична корелация със симптомите на хипотиреоидизъм.[6] Тези стойности трябва да се изследват
рутинно при всички хипотиреоидни пациенти.
Времето за отпускане на мускула при ахилесовия рефлекс (ART), което може да
се измери с ахилометър[6] или кинемометър[19], също корелира добре със степента на
тъканния хипотиреоидизъм. На този симптом, съвсем основателно, е
придадена и най-голяма тежест в скалата на Billewicz за хипотиреоидизъм.[8] За съжаление, този прост клиничен
инструмент не се използва достатъчно в клиничната практика.
КОНТРОЛ НА
ТЪКАННИЯ ХИПОТИРЕОИДИЗЪМ
Основното средство за контрол на хипотиреоидизма е тироксин. Но целевите резултати
от оптималната заместителна терапия с тироксин са обект на спорове. Някои застъпват
мнението, че титрирането на дозата тироксин трябва да става на базата на
клиничния статус на пациентите [20], а други препоръчват да се разчита на
резултатите от измерването на TSH в комбинация с клиничната оценка на
симптомите.[21] Лекарят може също така да реши да
поддържа серумното ниво на TSH в долната част на референтните стойности, вместо
в горната, за да осигури максимални клинични ползи за пациентите.[14]
В някои проучвания се съобщава за положителни резултати при комбинирана
заместителна терапия с тироксин и Т3 за подобряване на психологическите
симптоми и в същото време поддържане на нормална стойност на TSH.[22] Но в последните години не са
осъществени мащабни проучвания, които да потвърдят тези резултати.
Състоянието на пациентите с еутиреоидни нива на TSH, на които е назначена
заместителна терапия, но се оплакват от персистиращи симптоми, трябва да бъде
оценено повторно за симптоми на тъканен хипотиреоидизъм като хиперлипидемия и миалгия.
Всички вторични причини като диабет, нефропатия и дефицит на витамин D
трябва да се изключат или коригират. Показана е подходяща терапия за
дислипидемията, ако липидният профил не се нормализира въпреки постигане на
еутиреоидизъм.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В лечението на пациентите ни с хипотиреоидизъм трябва не само да поддържаме
нормални нива на TSH, но и да постигнем облекчение на симптомите и
удовлетворение на пациентите. Трябва да избягваме да проявяваме
неразбиране и да пренебрегваме оплакванията им.
Понятието тъканен хипотиреоидизъм може да обясни много от клиничните черти,
които са налице при пациентите с биохимичен еутиреоидизъм.
Ако използваме
прости клинични и лабораторни инструменти за измерване и коригиране на тъканния
хипотиреоидизъм, ще осигурим огромни клинични ползи на пациентите, страдащи от
хипотиреоидизъм.
Бележки
Източник на финансиране:
Няма.
Конфликт на интереси:
Не е обявен.
ИЗТОЧНИЦИ
1.
Unnikrishnan AG, Menon UV. Thyroid disorders in India: An epidemiological
perspective. Indian J Endocrinol Metab. 2011;15:S78–81. [PMCID: PMC3169866]
[PubMed: 21966658]
2.
Macgregor AG. Why does anybody use thyroid BP? Lancet. 1961;1:329–32. [PubMed:
13764789]
3.
O’Reilly DS. Thyroid function tests-time for a reassessment. BMJ.
2000;320:1332–4. [PMCID: PMC1127319] [PubMed: 10807634]
4.
Robert ND. Psychological problems in thyroid disease. Br Thyroid Found Newsl.
1996;18:3.
5.
Dale J, Daykin J, Holder R, Sheppard MC, Franklyn JA. Weight gain following
treatment of hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxford) 2001;55:233–9. [PubMed:
11531931]
6.
Zulewski H, Muller B, Excer P, Miserez AR, Staub JJ. Estimation of tissue
hypothyroidism by a new clinical score: evaluation of patients with various
grades of hypothyroidism and controls. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:771–6.
[PubMed: 9062480]
7.
Kalra S, Kalra B, Khandelwal SK. Vitamin D deficiency in hypothyroid patients
in Haryana, India. Thyroid Research and Practice. 2011 [In Press]
8.
Billewicz WZ, Chapman RS, Crooks J, Day ME, Gossage J, Wayne E, et al.
Statistical methods applied to the diagnosis of hypothyroidism. Q J Med.
1969;38:255–66. [PubMed: 4181088]
9.
Card D, McLeod DT, Parry G, Thornes HM. Fine adjustment of thyroxine
replacement dosage: Comparison of the thyrotrophin releasing hormone test using
a sensitive thyrotrophin assay with measurement of free thyroid hormone and
clinical assessment. Clin Endocrinol (Oxf) 1988;28:325–33. [PubMed: 3139338]
10.
Saravaven P, Cahu WF, Roberts N, Vedhara K, Greenwood R, Dayon CM.
Psyshological well-being in patients on ‘adequate’ doses of L-thyroxine:
Results of a large, controlled community- based questionnaire study. Clin
Endocrinol (Oxf) 2002;57:577–85. [PubMed: 12390330]
11.
Tunbridge WM, Evered DC, Hall R, Appleton D, Brewis M, Clark F, et al. The
spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin
Endocrinol (Oxf) 1997;7:481–93. [PubMed: 598014]
12.
Staub JJ, Althaus BU, Engler H, Ryff AS, Trabucco P, Marquardt K, et al. The
spectrum of subclinical and overt hypothyroidism effect on TSH prolactin,
thyroid reserve and metabolic impact on target issues. Am J Med.
1992;92:631–42. [PubMed: 1605145]
13.
Leslie PJ, Toft AD. The replacement therapy problem in hypothyroidism.
Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1988;2:653–69. [PubMed: 3066323]
14.
Andersen S, Pedersen KM, Brunn NH, Lauberg P. Narrow individual variations in
serum T4 and T3 in normal subjects: A clue to understanding subclinical thyroid
disease. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1068–72. [PubMed: 11889165]
15.
Sturgess I, Thomas SH, Pennell DJ, Mitshell D, Croft DN. Diurnal variation in
TSH and free thyroid hormones in patients on thyroxine replacement. Acta
Endocrinol (Copenh) 1989;121:674–6. [PubMed: 2588938]
16.
Larsen PR, Sliva JE, Kaplan MM. Relationships between circulating and intracellular
thyroid hormones: Physiological and clinical implications. Endocr Rev.
1981;2:87–102. [PubMed: 6271545]
17.
Larsen PR. Thyroid-pituitary interaction: Feedback regulation of thyrotropm
secretion by thyroid hormones. N Engl J Med. 1982;306:23–32. [PubMed: 7031472]
18.
Maritinez L, Nascimento AS, Nunes FM, Phillips K, Aparicio R, Dias SM, et al.
Gaining ligand selectivity in thyroid hormone receptors via entropy. Proc Natl
Acad Sci USA. 2009;106:20717–22. [PMCID: PMC2791634] [PubMed: 19926848]
19.
Abraham AS, Atkinson M, Roscoe B. Value of Ankle-jerk Timing in the Assessment
of Thyroid Function. Br Med J. 1966;1:830–3. [PMCID: PMC1844280] [PubMed:
20790876]
20.
Skinner GR, Thomas R, Taylor M, Sellarajah M, Bolt S, Krett S, et al. Thyroxine
should be tried in clinically hypothyroid but bio-chemically enthyroid
patients. BMJ. 1997;314:1764. [PMCID: PMC2126906] [PubMed: 9202524]
21.
Lazarus JH. Investigation and treatment of hypothyroidism. Clin Endocrinol
(Oxf) 1996;44:129–31. [PubMed: 8849563]
22.
Bunevicius R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R, Prange AJ., Jr Effects of
thyroxine as compared with thyroxine plus triodothyroxine in patients with
hypothyroidism. N Engl J Med. 1999;340:424–9. [PubMed: 9971866]
Статиите от Indian
Journal of Endocrinology and Metabolism се предоставят с любезното съдействие на
Wolters Kluwer -- Medknow Publications
