А. Д.
Тофт
* Вж. Протест
срещу тютюна, трактат, написан от крал Джеймс І, крал на Англия, а също и
на Шотландия под името Джеймс VІ, в който изразява неприязънта си към тютюна.
В началото на 90-те
участвах в създаването на ръководни насоки в медицината, или поне във
Великобритания, докато бях председател на Кралската лекарска колегия в
Единбург. Това беше една от многото неправилни преценки в дългата ми
професионална кариера. Разработването на насоките се насърчаваше от
правителството по време на едно от множеството финансови затруднения, през
които то премина, за да се осигури по-високо ниво на здравеопазване в цялата
страна, без да е необходимо да се създават възможности за обслужване на ниво
университетска болница в по-малки болници, често разположени на отдалечени
места. Непредвиденият резултат е, че на тези ръководни насоки беше приписано
клинично и правно значение, което далеч надвишава намерението на техните
създатели. Въпреки че консенсусните им препоръки съвсем правилно се определят
като базирани на доказателства с вариращо качество, което и авторите признават,
всъщност от хората без експертна компетентност се експлоатират само основните
принципи, без да се обръща внимание на изразените резерви по отношение на тях.
Сякаш ръководните насоки, подобно на скрижалите, дадени на Моисей на планината
Синай, са гравирани върху камък, за да бъдат от полза на ново поколение лекари,
които изглежда възприемат себе си като обвързани от професионалния си дълг да
следват безусловно всяко предписание. Впечатлението ми е, че младите лекари са
престанали да разсъждават, престанали са да поставят под въпрос наученото, а
освен това са престанали да отчитат, че пациентите, които идват в кабинета им,
са индивиди, дошли с нагласата да се консултират с опитен специалист с отворен
ум.
Поради простия факт, че
няма двама еднакви пациенти, ръководните насоки по своя характер са антитезата
на медицинското изкуство. Не можем да си позволим да пренебрегваме нивото на
неудовлетворение сред пациентите, които се дразнят от философията "едно и
също решение е подходящо за всички". Една пациентка наскоро ми заяви, че
ако управляващите искат да пестят от здравните бюджети, е по-добре да
инвестират в ята папагали Жако, защото те със своето папагалско повтаряне лесно
биха могли да заместят сегашната порода лекари в кабинетите. Жената имаше
право.
Моля, не оставайте с погрешно впечатление: ръководните
насоки, издавани от организации като Американската асоциация по заболявания на
щитовидната жлеза (АТА) и приети по целия свят, правилно се смятат за шедьоври
в съответната област, защото представляват подробни обзори на актуалното
състояние на знанията ни и на удивителните образователни възможности. Но се
получава своеобразен разрив между разбираемо консервативните препоръки, които
винаги ще изостават от последните научни открития, и ежедневните проблеми, пред
които пациентите и лекарите са изправени. От тези проблеми най-отдавнашният и
най-належащ сигурно е проблемът как да лекуваме пациентите с първичен
хипотиреоидизъм. Още от 1990 г. отново и отново се повтаря препоръката, че
пациентите, приемащи левотироксин (LT4) за лечение на първичен хипотиреоидизъм,
би трябвало да достигнат клинично еутиреоидно състояние при серумна
концентрация на тиреотропина (TSH) в референтните граници,1,2
въпреки че доказателствата, че супресираният серумен TSH е рисков фактор за
сърдечно-съдови заболявания и понижена костна плътност3, не са
надеждни, защото серумните концентрации на трийодтиронин (T3) не са били
измерени. Може да се допусне, че сред нееднородната група пациенти с
хипотиреоидизъм има някои с Базедова болест, които са били лекувани с йод-131
или хирургично и имат автономно функциониращи останки от щитовидната жлеза,
които не са достатъчни за поддържане на еутиреоидизъм, но при тези пациенти
серумните концентрации на Т3 са били в горната част на референтните стойности
или са били повишени вследствие на лечението с LT4.
И на последно място, има
доказателства за това, което лекарите и пациентите от известно време подозират
- че само да се нормализират серумните концентрации на TSH при пациенти,
приемащи LT4, не е решението на проблема при всички. С колегите ми бяхме
впечатлени от големия брой пациенти, отказали лечение на Базедова болест с
йод-131, защото сред тях се разпространявал слух, че този вид лечение ще доведе
до прекомерно напълняване. Вместо да продължим да пренебрегваме тази тяхна
тревога, проучихме промяната в теглото при пациенти в ремисия и с нормална
серумна концентрация на TSH след курс с тиреостатици за лечение на Базедова
болест и го сравнихме с промяната в теглото при пациенти, преминали към хипотиреоидизъм
заради операция или лечение с йод-131, които приемаха LT4 в доза, нормализираща
серумната концентрация на TSH. Напълняването беше значително по-високо при
лекуваните с LT4 пациенти. Интересен е фактът, че пациентите, при които
серумните концентрации на TSH бяха умишлено супресирани с LT4, нямаха промяна в
теглото.4 Тези констатации бяха сред първите, които противоречаха на
препоръките за придържане към ръководните насоки на АТА, и може би биха могли
да бъдат обяснени с по-нисък енергиен разход в покой при пациентите на терапия
с LT4 и нормална серумна концентрация на TSH в сравнение със здрави хора или с
пациентите на супресивна терапия с LT4.5 Наскоро беше доказано, че
при пациенти с тиреоидектомия е важно да се предпише достатъчно висока доза
LT4, за да се постигне ниско серумно ниво на TSH, така че да се постигне
възстановяване на предоперативните серумни концентрации на T3 и тироксин (T4).6
Данните от националното изследване на здравето и храненето показаха, че
предписването на LT4 в доза, която е достатъчна за нормализиране на серумното
ниво на TSH в рамките на донякъде широките му референтни граници, се асоциира с
по-нисък серумен Т3 и по-ниски съотношения T3:T4, отколкото при еутиреоидни
лица, неприемащи LT4. Тези биохимични недостатъци се асоциираха с негативни
обективни и субективни параметри като повишен индекс на телесната маса, влошен
липиден панел и усещане за влошено здраве.7 Освен това липсват данни
за повишен риск за развитие на сърдечно-съдови заболявания или фрактури при
пациенти, приемащи LT4, при които серумното ниво на TSH е ниско, но не е
супресирано.3 Следователно не можем да отречем, че ръководните
насоки, които, разбираемо, акцентират върху висококачествената медицина,
базирана на доказателства, са накарали лекарите да не отдават значение на
тревогите на пациента - една от основите на клиничната медицина.
Ако сега започнем да
приемаме, че усилията ни да поддържаме нормална серумна концентрация на TSH при
пациенти, приемащи LT4 за лечение на първичен хипотиреоидизъм, са погрешни,
поне за някои пациенти, как да приемем все по-настоятелните призиви за
включване на лиотиронин в терапията - или в синтетична форма, или под формата
на екстракт от щитовидна жлеза? Още откакто Bunevicius и колегите му изказаха
твърдението, че при хипотиреоидните пациенти, приемащи и двата хормона, се
наблюдават положителни ефекти в невропсихологично отношение,8 а
проучванията при плъхове показаха, че не е възможно да се постигнат задоволителни
вътреклетъчни концентрации на Т3 при терапия само с левотироксин,9
излязоха безброй публикации, отричащи ползата от включване на лиотиронин в
терапията.10 Негативните резултати убиха ентусиазма за комбинирано
лечение и не помогнаха много на пациентите, които изпитват съмнение, че
лекуващите ги лекари дори не се вслушват в оплакванията им, че назначената им заместителна
терапия е неадекватна, камо ли да направят нещо по въпроса. Именно тези
пациенти изказваха предположението за влошена периферна конверсия на LT4 в T3
от ензима дейодиназа-2 (D2), още преди да бъдат публикувани данните, които
показаха, че при пациентите, при които се наблюдава положителен ефект от
комбинирана терапия под формата на лиотиронин и LT4, са налице полиморфизми на
гена, който кодира този ензим.11 Наскоро беше доказано, че при
пациентите с отстранена щитовидна жлеза, които се лекуват с LT4 и са носители
на изоформите Thr92Ala или Ala92Ala на ензима D2, съществува повишен риск за
понижени вътреклетъчни и серумни концентрации на T3.12 Пациентите отново
бяха изпреварили науката.
Поучително е да
разгледаме историята на заместителната терапия с щитовидни хормони, за да
осъзнаем, че много от прилаганите от нас политики донякъде са случайни, а не
планирани. Екстрактът от щитовидна жлеза е използван за първи път преди около
125 години с добър ефект и продължава да се прилага широко до 50-те години,
когато подходящ синтетичен препарат с LT4 постепенно го измества. Прилаганите
дози от синтетичния били LT4 200-400 μg дневно. Въпреки че вторият щитовиден
хормон Т3 е открит през 1952 г., така и не влиза в широка употреба като
заместителна терапия, защото изглеждало, че пациентите са доволни от
монотерапията с LT4, далеч преди да се докаже, че серумната концентрация на Т3
до голяма степен се дължи на дейодинацията на екстратиреоиден Т4. Но резкият
обрат в лечението на хипотероидизма бил резултат от разработването на
чувствителни методи за изследване на TSH, които показали, че за да се
нормализира серумната концентрация на TSH, е необходима доза LT4 от порядъка на
75–150 μg на ден. По-високите дози причинявали супресия на TSH, характерна за
хипертиреоидизма. Последвалите понижения в дозите се понесли добре от повечето
пациенти, но това било началото на значително недоволство от адекватността на
препоръчваното лечение на първичен хипотиреоидизъм, което продължава да бъде
проблем и до днес. По закона за действието на масите прилаганите по-рано високи
дози LT4 вероятно са били в състояние да преодолеят евентуална понижена
активност на D2 при засегнатите от тази мутация пациенти. Не е обърнато много
внимание на едно проучване, което придобива значение от позицията на времето -
то показва, че е трудно да се повиши серумната концентрация на Т3 до
хипертиреоидни стойности с LT4, освен ако серумните концентрации на свободния
T4 не са чувствително повишени до стойности от порядъка на 35–40 pmol/l.13
Това проучване елегантно доказва, че екзогенният (т.е. провокиран) субклиничен
хипертиреоидизъм се различава от ендогенния (зародил се спонтанно), въпреки че
серумният TSH е супресиран и при двете състояния. С други думи, ниската серумна
концентрация на TSH при пациенти на терапия с LT4 не означава непременно
предозиране.
Отначало сме предписвали
екстракт от щитовидна жлеза, без да съзнаваме, че съдържа Т3, после сме го
заместили с терапия с LT4 в дози, които днес биха се разглеждали като високи,
без да подозираме за съществуването на Т3 или за това, че се получава от Т4, а
откакто производството на синтетичен лиотиронин стана възможно, не сме склонни
да одобрим употребата му.
Винаги ми се е струвало
нелогично да продължим да лекуваме пациентите само с прохормон (LT4), когато
щитовидната жлеза секретира както активни (T3), така и неактивни хормони. Една
от причините да се предпочита хидрокортизон пред кортизонов ацетат за лечение
на надбъбречна недостатъчност е, че има съобщения за нарушена конверсия на
неактивния кортизонов ацетат в кортизол от ензима 11B-хидроксистероид
дехидрогеназа тип 1.14 Изглежда е било наивно да се допусне, че
активността на ензима D2 е еднакво добра при всички пациенти и ако се стремим
да възпроизведем физиологията на тиреоидната секреция при пациентите с
хипотиреоидизъм, както смятам, че би трябвало, е редно да се предписва
лиотиронин, за да се компенсират 20-те процента секреция, които са изгубени. Но
продължаваме да бездействаме, докато чакаме резултатите от идеални, големи
проучвания с подходящата контролна група, които е малко вероятно да се появят в
близкото бъдеще, а може би дори никога няма да се осъществят, и да изразяваме
съжаление от факта, че не се предлага лиотиронин с удължено освобождаване,
въпреки че беше отправен призив за създаване на такъв препарат преди близо 20
години.15 Твърдим, че предполага неудобство за пациентите да приемат
краткодействащия активен хормон три пъти дневно,16 въпреки че
съветваме пациентите си с надбъбречна недостатъчност да приемат хидрокортизон
със същата честота, докато не се прецени в достатъчна степен адекватността на
хидрокортизоновите препарати с удължено освобождаване.17
Фактите са, че
настоящите насоки за заместителна терапия с LT4 при първичен хипотиреоидизъм не
са подходящи за целта, за която са създадени, а непрекъснатото нежелание да се
одобри допълнителна терапия с лиотиронин означава, че отказваме на пациентите
прецизната медицина, която ни приканват да практикуваме10 и за която
много пациенти копнеят. В бъдеще генотипирането за полиморфизми на D2 може да е
от значение за откриване на пациентите, при които е вероятно да има положителен
ефект от комбинирана терапия.18 Междувременно съм толкова
разтревожен за сегашното състояние на препоръките за контрол на първичния
хипотиреоидизъм, че все по-рядко съм склонен да предлагам аблация с йод-131 или
оперативно лечение на пациенти с Базедова болест, независимо от възрастта или
броя рецидиви на хипертиреоидизма. Лечението с тионамид, при което не се засяга
оста хипоталамус-хипофиза-щитовидна жлеза, а интерпретацията на тиреоидния
статус се опростява, в момента е по-привлекателна възможност. Не че не съм
склонен да пренебрегна ръководните насоки и да предпиша "леко висока"
доза LT4 или комбинирана терапия, но знам, че все по-голям брой лекари от
доболничната помощ няма да приемат съвета ми, защото се доверяват на насоките.
Натрупаният ми над 40-годишен опит в лечението на повече пациенти с
хипотиреоидизъм, отколкото повечето лекари са лекували, има по-малко тежест от
лишените от гъвкавост насоки; наистина забележително положение. Други се крият
зад насоките, за да избегнат разходите, свързани с предписването на лиотиронин,
който в Обединеното кралство се продава на безбожна цена от единствения
доставчик - към 250 лири за двумесечен курс с дневна доза 10 μg, когато
обикалящите света пациенти могат да се сдобият с достатъчни количества за
няколко евро в Италия, Гърция и на други места.
Мисля, че имаме три
варианта за пациентите, които са убедени, че настоящото им лечение с LT4 е
неадекватно:
1. Можем да продължим да
следваме сегашните препоръки и да търпим обвиненията от страна на пациентите,
които не постигат очакваното качество на живот в резултат на терапията - лошо
решение със сигурност.
2. Можем да предписваме
LT4 в дози, които водят до супресия на TSH, но се асоциират с категорично
нормални серумни концентрации на Т3, защото не знам да има данни, че тази
комбинация от резултати е рисков фактор за предсърдно мъждене или понижена
костна плътност, а и защо да е така, ако нивото на активния хормон е нормално?
3. Можем да предписваме
комбинация от LT4 и лиотиронин, като се стремим TSH да бъде в норма.
Ако последният вариант е
предпочитаният, самият брой потенциални пациенти вероятно ще стимулира
фармацевтичната промишленост най-накрая да осигури форма с удължено
освобождаване на активния хормон. Мога - но се надявам да не ми се наложи - да
чакам толкова дълго, колкото крал Джеймс, разбиранията ми да бъдат приети.
Източници
1. Surks
MI, Chopra IJ, Mariash CN et al. American Thyroid Association guidelines for
use of laboratory tests in thyroid disorders. JAMA 1990; 263: 1529–32.
2. Jonklaas
J, Bianco AC, Bauer AJ et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism:
prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone
replacement. Thyroid 2014; 24: 1670–751.
3. Flynn
RW, Bonellie SR, Jung RT et al. Serum thyroid-stimulating hormone concentration
and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on
long-term thyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 186–93.
4. Tigas
S, Idiculla J, Beckett G et al. Is excessive weight gain after ablative
treatment of hyperthyroidism due to inadequate thyroid hormone therapy? Thyroid
2000; 10: 1107–11.
5. Samuels
MH, Kolobova I, Smeraglio A et al. Effects of levothyroxine replacement or
suppressive therapy on energy expenditure and body composition. Thyroid 2016;
26: 347–55.
6. Ito
M, Miyauchi A, Hisakado M et al. Biochemical markers reflecting thyroid
function in athyreotic patients on levothyroxine monotherapy. Thyroid 2017; 27:
1–7.
7. Peterson
SJ, McAninch EA, Bianco AC. Is a normal TSH synonymous with ‘euthyroidism’ in
levothyroxine monotherapy? J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 4964–73.
8. Bunevicius
R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R et al. Effects of thyroxine as compared with
thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism. N Engl J Med
1999; 340: 424–9.
9. Escobar-Morreale
HF, del Rey FE, Obregon MJ et al. Only the combined treatment with thyroxine
and triiodothyronine ensures euthyroidism in all tissues of the
thyroidectomized rat. Endocrinology 1996; 137: 2490–502.
10. Biondi B, Wartofsky L. Combination treatment with T4 and T3: toward
personalized replacement therapy in hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab
2012; 97: 2256–71.
11. Panicker
V, Saravanan P, Vaidya B et al. Common variation in the DIO2 gene predicts
baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus
triiodothyronine therapy in hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab 2009;
94: 1623–29.
12. Castagna
MG, Dentice M, Cantara S et al. DIO2 Thr92Ala reduces deiodinase-2 activity and
serum-T3 Levels in thyroid-deficient patients. J Clin Endocrinol Metab 2017;
102: 1623–30.
13. Pearce
CJ, Himsworth RL. Total and free thyroid hormone concentrations in patients
receiving maintenance replacement treatment with thyroxine. BMJ 1984; 288:
693–95.
14. Nordenstrom
A, Marcus C, Axelson M et al. Failure of cortisone acetate treatment in
congenital adrenal hyperplasia because of defective 11beta-hydroxysteroid
dehydrogenase reductase activity. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1210–13.
15. Toft
AD. Thyroid hormone replacement – one hormone or two? N Engl J Med 1999; 340:
469–70.
16. Jonklaas
J, Burman KD. Daily administration of short-acting liothyronine is associated
with significant triiodothyronine excursions and fails to alter thyroid-responsive
parameters. Thyroid 2016; 26: 770–78.
17. Bornstein
SR, Allolio B, Wiebke A et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal
insufficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin
Endocrinol Metab 2016; 101: 364.
